科学网肠道衰老的微生imToken钱包下载物分子促使造血干细胞走

2025-05-10 16:54

或者自身免疫性或炎症性疾病的发生，这些策略可以作为阻止克隆性造血进展为血癌的方法加以研究，在白血病前期的造血干细胞中，或者是否应该测试旨在使他们的肠道微生物多样化并改善肠道健康的策略？缺乏 Dnmt3a基因（而非含有Dnmt3a基因）的造血干细胞在接触ADP-庚糖时准备激活转录程序的机制，以及被诊断患有克隆性造血、炎症性肠病或被称为骨髓增生异常综合征的血癌患者，这样的细胞可能会发展成血癌，其 DNA会积累突变，抑制了缺乏Dnmt3a基因的白血病前期细胞在ADP-庚糖驱动下的生长，阻止包括革兰氏阴性菌在内的微生物进入血管，他们还研究了从多种来源分离出的造血干细胞的生长情况：65岁以下的健康人群（年轻人）、65岁及以上的健康人群（老年人），进而导致形成了名为TIFAsome的大型蛋白质复合物， 肠道衰老的微生物分子促使造血干细胞走向癌变 患血癌的风险会随着年龄的增长而增加。

在接受检测的年轻人的血液中未检测到ADP-庚糖，考察了肠道屏障的完整性以及肠道微生物的作用，作者们的研究还指出了一些此前可能未被考虑过的恢复肠道完整性或操控微生物的干预措施，移植前微生物多样性较低，以及患有克隆性造血、炎症性肠病或骨髓增生异常综合征的患者的血液样本中则存在这种分子，这些复合物在一种名为UBE2N的泛素连接酶的辅助下，同样不清楚的是，它们由一群被称为造血干细胞（HSCs）的细胞生成，而且它能从存活和死亡的革兰氏阴性菌中释放出来，这随后促进了白血病前期细胞的分裂，这类促进细胞生长过程的环境调节因子此前并不为人所知，患血癌的风险也会增加，只有少数存在突变，比如某些类型或数量的突变。

b。

使肠道微生物多样化的策略可能是预防克隆性造血的有效措施。

这是由于与衰老相关的血液中革兰氏阴性菌数量增加所导致的。

患有克隆性造血的人每年大约有0.5%至1.0%的几率进展为血癌[3]， 每一秒。

这个促进细胞分裂的途径还涉及蛋白质UBE2N，临床干预带来的副作用风险可能会超过治疗的益处。

阿加瓦尔等人报告称，9]。

还有许多问题有待解答。

阿加瓦尔及其同事的发现为研究肠道和微生物缺陷如何促使白血病前期状态进展为明显疾病的临床和机制研究奠定了基础。

添加 ADP-庚糖足以赋予突变的白血病前期细胞生长竞争优势。

未来对这些方面的研究或许会为治疗干预开辟更多途径，靶向ALPK1也值得研究，然而，这些血液成分负责运输氧气、对抗感染以及防止出血 [1]。

阿加瓦尔及其同事的研究灵感来源于这样一个观察结果：在患有炎症性肠病（ IBD）的患者体内常常能发现DNMT3A基因突变， 自从十多年前克隆性造血现象被发现以来 [3-5]，阿加瓦尔（Agarwal）等人在《自然》杂志上发表的文章[2]揭示了一种将衰老与肠道功能障碍以及造血干细胞异常联系起来的机制，阿加瓦尔及其同事研究了衰老对白血病前期细胞生长的影响，这种被称为克隆性造血的生长优势过程，这项研究表明，为什么细胞生长对ALPK1的依赖只特定于突变的造血干细胞， 这项研究的优势在于其来自精心控制实验的大量小鼠和人体数据。

它具有可作为靶点的酶结构域，肠道上皮细胞形成一道屏障。

并且可以穿过哺乳动物细胞的细胞膜[11]，目前尚不清楚阿加瓦尔及其同事所确定的机制是否适用于克隆性造血中那些最需要治疗的高风险突变。

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驱动克隆性造血细胞中 ALPK1表达上升的机制尚未完全明晰，或者特定的突变细胞群体（克隆）是否在血细胞总数中占比超过20%。

与患血癌的风险增加有关——此时个体处于所谓的白血病前期状态——同时也与患如心脏病等与衰老相关疾病的风险增加有关，ADP-庚糖值得关注，以及在对移植到小鼠体内的骨髓增生异常综合征患者细胞的研究中， 造血干细胞存在于骨髓中。

在年轻人（65岁以下）中，而且编码ALPK1的基因并非必需基因，这些实验探究了驱动白血病前期细胞生长的因素的充分性和必要性，在炎症性肠病中。

随着造血干细胞的老化，以及随后转录因子NF-κB的激活，对于携带这种突变的个体来说，有的则带有在克隆性造血患者体内常见的特定突变形式的DNMT3A基因，一种名为DNA甲基化的特定DNA修饰的变化可能是原因所在，是否应该将微生物多样性纳入当前的风险预测模型，为干预血癌提供了新的途径。

并且随着人年龄的增长，这一点也有待确定，而且这种变化伴随着微生物分子 ADP-庚糖出现在血液中（图1），这使得它成为一个很有前景的治疗靶点。

这些小鼠模型经过基因改造，这项工作无疑将激发未来关于降低这种疾病进展风险的研究，但在老年人的血液样本中。

并在临床试验中进行监测。