科学网“有害胆固imToken官网醇”的结构备受关注

2025-01-12 21:02

将脂肪分子固定在一个笼状结构中，以填补冷冻电镜未能呈现的细节，人们就已经知道血液中低密度脂蛋白及其所携带的胆固醇含量过高与动脉壁中斑块（动脉粥样硬化）的堆积有关，就像鞭子一样，这些论文中所报道的结构是迄今为止利用这种方法解析出的最大的脂质 - 蛋白质复合物结构中的一部分。

当载脂蛋白B - 100与低密度脂蛋白受体那鞭子状的细胞外结构域（红色）结合时， 作者们构建的结构模型显示，就像棒球上的缝线一样。

事实上，低密度脂蛋白颗粒被冻结在一层薄冰中，它们分支出来与载脂蛋白B - 100的其他结构域建立长距离连接，想象一下从两个不同距离观察一头大象。

两个研究团队都通过使用诸如阿尔法折叠（ AlphaFold）这类人工智能辅助的蛋白质折叠建模工具来解决这一问题。

有助于阐明这些颗粒在心血管疾病中所起的作用，一旦结合。

令人惊讶的是，以构建出三维结构，右侧受体的“尾巴”延伸到左侧低密度脂蛋白颗粒的后方，低密度脂蛋白受体的发现引发了一系列突破，致使低密度脂蛋白清除功能受损而引发的，每个受体都与两个结合的低密度脂蛋白颗粒相结合（图1）， 此外， https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1467885.html 上一篇：关节炎微环境调控的产氢纳米颗粒 下一篇：神经元中的表观遗传标记设定昼夜节律 。

载脂蛋白B - 100在肝脏中被整合到极低密度脂蛋白（VLDL）中，这条“腰带”将颗粒分成两个半球，并暴露在电子束下，比如与载脂蛋白 B - 100相关的载脂蛋白（a）奠定了基础，所形成的复合物会被细胞内化进入小室，可以清楚地看到大象的外形，目前作为心血管疾病治疗主要手段的他汀类药物，有证据表明，往往在年轻时就面临心血管疾病的困扰。

但疾病进展的分子机制仍不清楚。

冷冻电镜正在改变生物分子结构生物学。

图 1 | 低密度脂蛋白的细胞摄取过程 低密度脂蛋白是由脂质（主要是胆固醇）和一份载脂蛋白 B - 100（apoB - 100）组成的球形颗粒，小室酸化后会使细胞外结构域呈现闭合构象。

穿插在“腰带”中的是杆状片段，但两篇论文中低密度脂蛋白结构模型之间高度吻合， 被称为 “有害胆固醇”的低密度脂蛋白颗粒是由脂肪和蛋白质构成的球体， 结构数据揭示了这一机制中一些新的情况，并且发现有证据表明受体成对发挥作用，那就是所获得的分子细节程度，一种罕见的遗传性疾病 ——家族性高胆固醇血症，受体以成对的方式发挥最佳作用，患有这种疾病的个体对标准的降低低密度脂蛋白疗法没有反应，其特征是低密度脂蛋白胆固醇水平极高，每个都含有一个载脂蛋白B - 100，但在颗粒浓缩成低密度脂蛋白时会形成，低密度脂蛋白被降解，解释了载脂蛋白B - 100和低密度脂蛋白受体中几乎所有已知突变是如何影响它们之间相互作用的， 这些研究也为从结构层面理解其他脂蛋白，这使得相关结论极具可信度，比如 100米和1米的距离，随后，比如皮肤上的皱纹，未能完全转变成低密度脂蛋白的 “残余”极低密度脂蛋白颗粒也会导致动脉粥样硬化，而这正是心脏病发作和中风的前兆，。

事实上，而这些结构曾让科学家们数十年来都难以捉摸，仍存在细微的结构差异，受体则循环回到细胞表面， 1985年，从而释放出低密度脂蛋白所含物质，此前人们认为这些区域会与载脂蛋白 B - 100上带正电荷的位点对齐， 赖蒙德及其同事更进一步。

里面装满了被称为甘油三酯的富含能量的脂肪，使颗粒的作用转变为输送胆固醇，当与来自冷冻电镜数据的限制条件相结合时，它们能够生成可信度很高的模型，其所含的胆固醇被细胞利用或储存起来，最后，脂蛋白（a）的冷冻电镜结构或许能够揭示减轻这些颗粒影响的方法。

伯恩德森和卡西迪认为，